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2019-05-24 19:13

Significatività e Eticità

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA NELL’UOMO

di: 
Francesco Mauro

Esistono almeno tre ragioni per informare e discutere in Italia (e in diversi altri paesi anche se con notevoli variazioni) sulla realtà, necessità e correttezza della sperimentazione clinica nell’uomo:

- La prima è la carenza di informazione su questa tematica presso il grande pubblico, gli specialisti e persino la classe medica; tale carenza riguarda la sperimentazione di farmaci, metodi, approcci, strumenti ed altri presidi soprattutto (ma non esclusivamente) terapeutici.

- La seconda è l’attenzione di almeno parte dell’opinione pubblica e di gran parte dei media alla questione dell’accesso alle terapie “alternative” nei casi in cui queste siano non-riconosciute o addirittura considerate dannose dalla scienza ufficiale e dalle autorità sanitarie (l’ultimo caso è quello del “metodo stamina”, vedi l’articolo recentemente pubblicato).

- La terza riguarda il problema della disponibilità per i pazienti che lo richiedano di farmaci e metodi sperimentali, ossia di quegli agenti terapeutici già riconosciuti come possibilmente validi ma i cui effetti sono ancora allo studio su gruppi selezionati di pazienti.

Si tratta di problemi assai delicati, con aspetti scientifici, legali ed etici, dove i diritti della singola persona umana e della famiglia (e dell’animale) si aggiungono al modo di operare di medici e ricercatori e ai doveri delle autorità di salvaguardare la salute pubblica, con la possibilità concreta che questi fattori entrino in contraddizione tra di loro e rendano necessarie soluzioni intermedie o complesse anche non del tutto soddisfacenti. Per parte nostra, rimaniamo dell’opinione che è sempre essenziale conoscere per decidere o, anche in caso di difficile o di mancata decisione, che è comunque meglio conoscere che non conoscere. A rischio di apparire vecchio-stile, la nostra opinione è che la conoscenza sia sempre meglio dell’ignoranza, a condizione che la conoscenza sia corretta o almeno ricercata con metodi corretti e ovviamente sia verificabile e criticabile.

 

Gli studi clinici
I test clinici (o studi clinici o prove cliniche – in inglese, il termine usato è trial, impiegato in italiano nel linguaggio corrente specialistico; talvolta viene usato in gergo il termine “protocollo”) sono studi nell’ambito della ricerca biomedica o comportamentale condotti prospettivamente su soggetti umani e disegnati per rispondere specificamente a domande riguardanti interventi terapeutici o diagnostici in modo da ottenere dati sulla sicurezza (o sull’accettabilità) e sull’efficacia degli agenti impiegati. Gli agenti possono essere:

- nuovi vaccini, farmaci, “cocktail” di farmaci,

- trattamenti fisici, irraggiamenti, fisioterapia,

- nutrienti, supplementi alimentari, diete,

- metodi, apparecchiature, strumentazione,

- agenti monoclonali, presidi diagnostici,

- operazioni, nuovi approcci di intervento, ecc.

Questi test vengono di norma condotti solo dopo che informazione sufficiente è stata raccolta in modo da soddisfare le autorità sanitarie ed i comitati etici del paese e delle istituzioni dove il nuovo intervento è stato proposto.

A seconda del tipo di agente e dello stadio di sviluppo in cui l’agente stesso si trova, i ricercatori possono inizialmente reclutare volontari e/o pazienti per piccoli studi pilota e successivamente condurre progressivamente studi su scala comparativa più ampia. Al giorno d’oggi, questi protocolli sperimentali per esser provati sull’uomo devono essere approvati dal o dai comitati etici coinvolti, talvolta dalle competenti autorità e, in ogni caso, utilizzare volontari o pazienti che siano stati liberi di esprimere un consenso informato. Il significato di queste condizioni per poter condurre uno studio è stato spesso criticato, ma esse rimangono dei punti fondamentali a garanzia della persona.

Man mano che dati positivi sulla sicurezza e efficacia di un agente vengono raccolti, il numero dei pazienti tipicamente aumenta, fino a raggiungere numeri tali da permettere di misurare eventuali differenze statisticamente significative. I test clinici possono variare in dimensioni, ossia in numero di pazienti, ed essere condotti da una singola struttura di ricerca di un determinato paese fino ad essere test multicentrici in diversi paesi.

Una serie completa di studi clinici anche per un solo agente può risultare assai  costosa e quindi spesso essere intrapresa e condotta da un laboratorio o altra struttura governativa, da un’organizzazione pubblica o privata di studi superiori, per conto di una entità non a fini di lucro che abbia fra i suoi compiti il finanziamento della ricerca (fondazioni o associazioni professionali e scientifiche), oppure in proprio dalle società industriali attive nei settori della farmaceutica, biotecnologia, agroindustria e biomedicale. In questi ultimi casi, si pongono ovviamente possibili problemi di opportunità, accesso ai dati, conflitti di interesse, questioni etiche, diritti di proprietà che vanno attentamente individuati, discussi e, se possibile, controllati. Se opportuno, la conduzione degli studi o un controllo puntuale degli stessi può anche essere affidata, per la conduzione o la verifica, a qualche organizzazione indipendente.

 

La sperimentazione nell’uomo
Il problema della sperimentazione umana va affrontato innanzi tutto in quanto estremamente delicato e propedeutico all’evoluzione stessa delle terapie. Il criminale comportamento dei servizi medici delle forze armate di alcuni paesi totalitari durante la Seconda guerra mondiale non è passato a suo tempo inosservato all’opinione pubblica internazionale. Analisi più accurate hanno anche ingenerato il sospetto che alcune ricerche “di massa” condotte su persone inconsapevoli riguardanti fenomeni infettivi ed i successivi interventi terapeutici possano essere state più frequenti e altrettanto inaccettabili in termini etici (eventualità che va estesa al mondo animale e vegetale, sempre a fini bellici o sabotativi). Una situazione che impone una serie riflessione è l’impiego sperimentale di sostanze potenzialmente nocive per usi bellici e (eventualmente a dosi e esposizioni diverse) al tempo stesso “utili” per altri fini (ad esempio, pesticidi o anche farmaci citotossici come gli agenti alchilanti (detti “mostarde”, dai soldati della I Guerra mondiale per il colore e l’odore quando impiegati come gas).

Tutto questo non esclude che studi sull’uomo debbano comunque essere condotti. La sensibilità umana sviluppatasi in tempi recenti ha (giustamente, a nostro avviso) posto il problema dell’opportunità e della liceità della sperimentazione animale (specialmente su scimmie antropomorfe, ma anche su altre scimmie, altri mammiferi domestici o domesticati, altri mammiferi, vertebrati). La ragione che viene data per non impiegare la sperimentazione animale è sia di carattere etico (il rispetto di altre creature senzienti o anche semplicemente viventi) che di carattere scientifico (differente risposta a dosi diverse di specie diverse e quindi inutilità del dato). Ma questa seconda credenza non è corretta: la sperimentazione animale viene eventualmente portata avanti per altre ragioni, soprattutto per la definizione dei meccanismi d’azione, della farmaco-cinetica e degli effetti secondari, e ad essa deve seguire eventualmente la sperimentazione umana.

La decisione di non usare animali può quindi essere presa soltanto in termini etici. Questa decisione può vedere il formarsi di contrapposte fazioni ideologizzate e intransigenti. E’ anche possibile però con buon senso verificare quando la sperimentazione animale sia veramente necessaria e insostituibile, quando sia possibile condurre una sperimentazione che non causi sofferenza e non porti alla morte e, infine, verificare se siano disponibili sistemi sperimentali animali portatori di patologie spontanee. Verrebbe così messo a punto una specie di negoziato per diminuire gli svantaggi di questo approccio.

Il problema si pone anche più a monte nel percorso sperimentale impiegando popolazioni cellulari in vitro. In altre parole, gli studi su animali, su sistemi in vitro e persino quelli su sistemi simulati su computer non possono essere usati come alternativi oppure sostituivi degli studi sull’uomo, ma come addizionali, ossia in grado di fornire soltanto uno “screening” preliminare di potenziali farmaci oppure informazioni sui meccanismi d’azione.

Peraltro, gli studi su animali in vivo come quelli su esseri umani sono soggetti alle valutazioni preventive dei comitati etici ed alle prescrizioni di legge.

Cellule di mammifero coltivate in vitro: il destino delle cellule (da sinistra a destra): proliferazione, differenziamento, apoptosi (morte cellulare programmata), invecchiamento.


Farmacologia e tossicologia
Alcuni aspetti della biomedicina moderna non sono talvolta tenuti in dovuta considerazione nella comunicazione di massa. La medicina moderna ha affrontato i problemi del controllo dello stato di salute e dell’intervento terapeutico in termini di basi molecolari e cellulari della medicina, cominciando quindi da quelle patologie la cui origine era nota e poteva essere spiegata “semplicemente” da fenomeni a livello di molecole, di cellule, di popolazioni di cellule, di tessuti, di organi. Storicamente, questo approccio è stato applicato gradualmente in termini temporali ad alcuni tipi di patologie: dapprima le malattie infettive, quindi le malattie neoplastiche, poi  diverse disfunzioni nel funzionamento di alcuni tessuti. Un approccio simile, con patologie dovute a una o più cause in genere necessarie ma non sufficienti, è stato anche applicato alle patologie traumatologiche (dove però, secondo alcuni, uno studio con adeguati caratteri quantitativi è ancora difficile da condurre). Sono in ogni caso rimaste più indietro le malattie degenerative, neurologiche e della senescenza, le cui origini sono ancora in discussione. Va anche tenuto presente il ruolo della genetica sia per quel che riguarda alcune malattie che la risposta ad alcuni trattamenti.

Le cure della maggioranza delle malattie infettive e delle malattie neoplastiche si basano su un principio simile: l’impiego di sostanze o di agenti fisici o agenti immunologici (o, per quanto riguarda i tumori, anche la chirurgia) che siano in grado di eliminare l’agente patogeno nel primo caso e le cellule tumorali nel secondo caso. Queste sostanze sono usate in modo opportuno per cercare di colpire in modo esclusivo, selettivo o preferenziale gli agenti infettivi oppure le cellule anormali. Beninteso, altri tipi di farmaci possono essere disponibili ed essere usati anche in concomitanza, prima fra tutti i farmaci antinfiammatori.

La natura tossicologica di molti farmaci sfugge spesso alla comprensione e all’informazione soprattutto per quel che riguarda la natura, l’efficacia e l’utilizzabilità di un determinato farmaco o altro agente fisico. Nella grande maggioranza dei casi, un farmaco che elimina degli agenti patogeni infettivi è di fatto anche un agente nocivo per l’organismo. Questo fatto pone dei limiti all’impiego di farmaci governato esclusivamente dall’effetto terapeutico.

E’ ben noto che i cosiddetti effetti secondari sono quelli che pongono limiti all’impiego soddisfacente di questo tipo di agenti. Il problema non è soltanto di porre dei limiti dipendenti dall’accettabilità degli effetti secondari quanto di comprendere che l’effetto secondario può corrispondere all’effetto terapeutico.

La cosa è evidente se si pensa a popolazioni cellulari normali e patologiche esposte in contemporanea allo stesso agente. Spesso, i due tipi di popolazione non presentano differenze sfruttabili per un effetto differenziale dell’agente terapeutico: una popolazione di cellule tumorali in crescita non è molto dissimile per quel che riguarda le cinetiche di riproduzione e crescita da un tessuto embrionale e questo da un tessuto di cellule normali in ripopolamento (ad esempio, l’epidermide o la mucosa gastrica in riparazione). Si può al limite anche stilare una regola empirica generale: un agente terapeutico che ha come bersaglio un organismo infettivo è efficace solo in quanto agente tossicologico; da cui se ne deduce che, in un certo senso, un agente farmacologico di questo tipo ha un effetto terapeutico solo in quanto nocivo. Naturalmente, questa constatazione è di carattere generale e va inoltre compresa nell’ambito del concetto di dose (in termini sia di concentrazione, per gli agenti chimici, che della durata dell’esposizione). Alcuni dei metodi usati per valutare aspetti terapeutici possono quindi essere utili anche per valutare effetti nocivi.

 

La storia dello sviluppo degli studi clinici
A parte brevi accenni che risalgono all’antica Babilonia e le raccomandazioni di Avicenna nell’anno 1025, i criteri per lo studio di un trattamento terapeutico sono stati elaborati dalla medicina moderna. L’impiego di un gruppo di controllo per valutare l’efficacia della inoculazione nella prevenzione del vaiolo venne introdotto da lady Mary Wortley Montague e da Edward Jenner inventore di un vaccino. L’impiego degli agrumi per prevenire lo scorbuto nelle lunghe traversate fu utilizzato da John Woodall e fu dimostrato con gruppi di controllo nel 1747 da James Lind. Dopo il 1750, John Haygarth dimostrò l’importanza dell’effetto placebo, ossia degli effetti che possono osservarsi somministrando una sostanza senza effetti terapeutici ma indistinguibile dalla sostanza con un principio attivo.

I principi del disegno sperimentale per saggiare gli effetti di una sostanza o altro agente vennero fissati negli anni ’20 da sir Ronald A. Fisher:

- la randomizzazione (l’assegnazione a caso degli individui ai differenti gruppi previsti da un protocollo sperimentale);

- la ripetizione (per ridurre l’incertezza e cercare di identificare l’origine della variabilità);

- il disegno sperimentale a blocchi in modo da cercare di eliminare almeno parte della variabilità;

- l’uso di esperimenti fattoriali per valutare effetti e interazioni di diversi fattori indipendenti.

Negli anni 1946-1947 venne condotto da sir Geoffrey Marshall il primo studio randomizzato doppio-cieco e con controllo-placebo riguardante l’impiego di streptomicina nel controllo della tubercolosi. Intanto, sir Austin Bardford Hill in collaborazione con Richard Doll aveva affrontato il problema dell’uso dei metodi statistici in oncologia e nel 1950 aveva condotto uno studio caso-controllo sul cancro che avrebbe aperto la strada alla valutazione sia dei nuovi presidi terapeutici, sia degli agenti profilattici, sia dei metodi per migliorare la qualità della vita, sia degli agenti causativi di malattie (comprese quelle neoplastiche).

L’approccio statistico distingue accuratamente le notizie aneddotiche dagli studi osservazionali, e questi da quelli controllati e randomizzati basati sulla misura della significatività statistica.

 

Il paradigma statistico
La statistica dei fenomeni biomedici è utile, come la statistica in altri campi di applicazione, per procedere ad una raccolta ordinata di dati, ad una stesura comprensibile e una elaborazione dei dati più svariati; scoprire eventuali leggi o meccanismi che regolano i dati spesso solo in apparenza disordinati ed operarne un confronto; e definire un dato variabile di riferimento che assuma diversi valori definibili in un certo intervallo di variazione.

Per quello che abbiamo detto finora, l’utilizzazione principe della statistica medica è l’individuazione della significatività, ossia dell’esistenza di una reale differenza (tipicamente nella risposta ad un agente) tra due (o più) gruppi di soggetti (pazienti, volontari, animali o quant`altro). A tal fine, si usano dei test di significatività sulla base del razionale che si è ipotizzato e del metodo di quantificazione utilizzabile.

Quando si effettua un test di significatività statistica, inizialmente si assume la cosiddetta “ipotesi zero” (o “ipotesi nulla”), secondo la quale non esiste nessuna differenza tra gruppi riguardo al parametro considerato: i gruppi sono fra loro uguali e la differenza osservata va attribuita al caso. Se un apposito test  “consiglia” di rifiutare l'ipotesi zero, allora la differenza osservata risulta statisticamente significativa. I risultati di un test statistico non hanno un valore di assoluta e matematica certezza, ma soltanto di probabilità. La misura del rischio di cadere in errore, ossia che non vi sia differenza tra i gruppi, si chiama livello di significatività del test. Il livello di significatività di una prova può essere scelto a piacere dallo sperimentatore ma, di solito, si sceglie un livello di probabilità (P) di 0.05 (5%) o di 0.01 (1%). Notare che P è una probabilità e quindi può assumere solo valori compresi fra 0 e 1. Un valore P che si avvicina a 0 testimonia una bassa probabilità che la differenza osservata possa essere ascritta al caso. Il livello di significatività 5% viene adottato molto frequentemente in quanto si ritiene che il rapporto 1/20 (cioè 0.05) sia sufficientemente piccolo da poter concludere che sia “piuttosto improbabile” che la differenza osservata sia dovuta al semplice caso. In effetti, la differenza potrebbe essere dovuta al caso, e lo sarà 1 volta su 20, ma tale evento è “improbabile”. Ovviamente, se si vuole escludere con maggiore probabilità l'effetto del caso, si adotterà un livello di significatività inferiore (es. 1%). Peraltro, “statisticamente significativo” non vuol dire importante o rilevante, ma “difficilmente dovuto al caso”. I test statistici utilizzati in medicina sono indicati nella tabella qui sotto riportata (ripresa a E. Bottarelli)

In certi casi, gli studi sono rivolti a stabilire l'esistenza di un'associazione statistica tra una variabile costituita in genere da un presunto determinante (oppure dalla esposizione ad un certo fattore) e una seconda variabile come la comparsa della malattia; una volta dimostrato che l'associazione esiste, si può verificare l’esistenza di un rapporto causa-effetto, con attenzione però alle associazioni spurie o non causali. Un'associazione spuria è quella dovuta alla presenza di errori sistematici, dovuti a vizi nella impostazione o nella esecuzione di uno studio. Un’associazione non causale deriva dal fatto che la malattia e l'esposizione sono entrambe associate ad un altro fattore x, che è il vero responsabile dell'associazione.

Nella teoria della probabilità, si ottiene comunemente una distribuzione continua di probabilità, detta distribuzione normale o Gaussiana, dalla tipica forma a campana, che è una funzione che indica la probabilità che ogni osservazione reale cada fra due limiti reali. Da questa distribuzione è possibile ricavare parametri importanti (media, moda, mediana, deviazione standard, errore standard) per comprendere il ruolo di alcune variabili. 

Distribuzioni normali (Gaussiane)

Va infine ricordato che gli effetti di molti agenti tossici si esplicano mediante un meccanismo probabilistico stocastico in cui un dato agente può indurre un effetto nocivo colpendo a caso un bersaglio sensibile della cellula o di altro organo discreto la cui integrità viene così compromessa.

Nei due esperimenti biologici, per i punti di ciascuna curva è indicato il valore medio di osservazioni ripetute con il rispettivo errore standard della media: le curve hanno probabilmente una pendenza diversa che riflette una diversa sensibilità.

 

Le fasi dello studio clinico sull’uomo
Nel 1967, vennero distinti due tipi di studi, entrambi importanti dal punto di vista conoscitivo:

- i trial di tipo esplicativo (explanatory trials) che esplorano l'efficacia ("efficacy") di trattamenti estremamente ben definiti in situazioni cliniche ideali in pazienti molto selezionati e strettamente monitorizzati;

- i trial di tipo pragmatico (pragmatical trials) che esplorano l'efficacia ("effectiveness") di trattamenti attuabili in una situazione clinica realistica e pratica.

In questo modo, potevano essere affrontati sia i problemi del razionale per la messa a punto di una certa terapia, sia il disegno di un protocollo clinico che potesse arrivare ad essere usato nei pazienti in termini pratici.

Gli studi clinici per verificare l'efficacia e la sicurezza prima dell'immissione in circolazione dei nuovi farmaci sono classificati in 3 fasi, più una quarta fase, successiva alla commercializzazione del farmaco, che è costituita dalle attività di farmacovigilanza e dagli studi post-marketing. Ogni fase del processo di approvazione del farmaco è trattato come uno studio clinico separato. A meno di casi particolari (come malattie rare per le quali non vi siano abbastanza malati per poter effettuare gli studi di fase III), il processo di sviluppo di un farmaco procede attraverso tutte le 3 fasi, per un periodo di diversi anni. Se il farmaco supera con successo le 3 fasi cliniche, esso potrà essere approvato dall'autorità nazionale e/o sovranazionale per l'uso nella popolazione generale dei pazienti.

 

Gli studi preclinici utilizzano metodi molecolari, test in vitro con cellule di mammifero in coltura (di origine normale, embrionale o neoplastica) e studi in vivo al fine di ottenere dati sui meccanismi d’azione e informazioni preliminari su efficacia, tossicità e farmacocinetica.

La Fase 0, introdotta formalmente di recente, si riferisce agli studi umani con microdosi (singole dosi subterapeutiche) del farmaco sotto studio somministrate ad un ridotto numero di soggetti (da 10 a 15) per ottenere dati preliminari sulla farmacocinetica dell'agente. In questo modo si possono abbreviare i tempi e evitare un eccesso di studi sull’animale.

Fase I (sicurezza del farmaco). I trial in fase I hanno lo scopo di osservare gli effetti secondari del farmaco in modo da stabilire quali siano i limiti oltre i quali gli effetti avversi del farmaco candidato diventano inaccettabili. Normalmente i test vengono condotti su un piccolo gruppo di volontari sani (circa 20-80 persone) oppure pazienti (in genere oncologici o malati di AIDS) che non abbiano altre opzioni terapeutiche disponibili. Le prove vengono condotte con dosi diverse secondo diversi schemi al fine di definire la dose appropriata di un determinato farmaco.

Fase II (effetto del trattamento non-randomizzato oppure randomizzato monocentrico). Gli studi vengono condotti secondo diversi schemi osservando i risultati sia in termini di farmacodinamica che per eventuali effetti terapeutici, cercando di utilizzare dosi ottimali.

Fase III (valutazione generale). Si passa ad una somministrazione ad un alto numero di soggetti di un farmaco considerato ragionevolmente efficace e sicuro.
Quesi studi sono multicentrici, randomizzati e controllati, effettuati su un grande gruppo di pazienti (300-3.000 o più, a seconda della malattia o della condizione medica investigata), e vengono utilizzati per effettuare la valutazione definitiva sull'efficacia del farmaco a fronte del miglior farmaco precedente o altro trattamento esistente. Anche se non sempre viene richiesto, è consuetudine completarere almeno due trial di fase III con successo, per dimostrare l'efficacia e la sicurezza del farmaco e ottenere l'approvazione dalle agenzie regolatrici preposte (FDA negli USA, EMEA nell’Unione Europea, TGA in Australia, PMDA in Giappone), sottoposta a ulteriore revisione da parte delle autorità regolatrici nelle differenti nazioni.

Fase IV (trial di sorveglianza post-marketing). Questi studi coinvolgono la sorveglianza sulla sicurezza e il supporto tecnico iniziale, come continuazione di quello già in corso, per un farmaco dopo che ha ricevuto il permesso di essere commercializzato. Gli studi in fase IV possono talvolta essere richiesti dall'autorità regolatrice.

Questo modo di procedere per la messa in circolazione di nuovi farmaci o altri presidi terapeutici è ormai stabilizzato come un metodo necessario a garantire

il paziente e la comunità di quanto messo a disposizione dei medici per trattare nel modo il più ottimale possibile tutti i pazienti. Il sistema multi-agenzia e multi-convenzioni messo a punto a tal fine ha di fatto le caratteristiche di norme regolatorie internazionali. Ciò nonostante, è necessario tener presenti alcuni aspetti “sgradevoli” di questo approccio:

- 1 farmaco su 1.000 raggiunge la sperimentazione clinica, la cui durata viene, comunemente ma approssimativamente, valutata in almeno 6 anni; l’intero processo dal laboratorio alla farmacia può durare da 7 a 14 anni;

- le difficoltà di reperire i fondi per questa sperimentazione nel caso delle malattie rare e dei cosiddetti farmaci orfani;

- l’esigenza di mantenere sempre alta la guardia sul fatto che pur sempre di sperimentazione umana si tratta e che i diritti del paziente vanno in ogni caso salvaguardati.

Ma l’aspetto più difficile è di carattere etico-umanitario. Già negli studi di Fase II si verifica spesso una competizione fra candidati per esservi ammessi. Queste richieste si scontrano contro un numero massimo di pazienti da ammettere e con la non-corrispondenza dei candidati rispetto ai criteri fissati per lo studio. La situazione diventa più drammatica per la Fase III, perché sono eventualmente noti i “buoni” risultati della fase precedente (che spesso però non sono statisticamente significativi). Peraltro, in termini medici, scientifici, statistici e etici, nella Fase III il paziente ammesso deve accettare i risultati della randomizzazione, che potrebbero destinarlo, anziché al nuovo protocollo sperimentale, al gruppo di riferimento trattato con la terapia precedente o destinato al placebo. E’ il momento di un adempimento sofferto per gli stessi medici impegnati nello studio. D’altro canto, molti studi hanno difficoltà a reperire il numero necessario di pazienti.

I National Institutes of Health degli USA registrano su base volontaria i trial clinici:

- attualmente sono registrati 173.025 studi, di cui il 45% nei paesi non-USA, il 40% negli USA, 6% in entrambi, e 9% dati non disponibili;

- dei 173.025 studi, 33.609 sono studi che hanno visto il reclutamento attivo di partecipanti;

- di questi ultimi, il 43% è localizzato nei 50 stati degli USA, il 51% in 187 altri paesi, e il 6% in entrambi USA e non-USA.

Un sistema di registrazione simile è stato messo in piedi dal 2004 dalla Unione Europea. Una piattaforma apposita è in costruzione presso l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS/WHO) a cui partecipano, oltre alle agenzie sopra indicate (per Stati Uniti, Unione Europea con EEA, Australia e Giappone), anche le agenzie di Argentina, Brasile, Canada, India, Israele e Sud Africa.

 

Discussione
Nei paesi industrializzati e tecnologicamente avanzati dal punto di vista medico e sanitario, da diversi decenni sono stati costruiti e messi in funzione complessi meccanismi strutturati per individuare e confermare con criteri scientifici e statistici nuovi farmaci e altri presidi o approcci terapeutici. Questo sistema degli studi clinici presenta numerosi svantaggi e fastidi: è complicato, difficile da adattare a certe realtà o popolazioni, è esigente, economicamente costoso e necessita di tempi lunghi, ha un innegabile sentore per certi aspetti di burocrazia. Eppure, è l’unico sistema che si è riusciti a mettere a punto che prenda in considerazione una prescrizione irrinunciabile: l’obiettivo di giudicare una terapia in base a criteri scientifici, statistici e di significatività. Il sistema inoltre prende in considerazione i problemi etici, i diritti della persona e del malato, gli interessi della comunità; e incoraggia l’accesso all’informazione e per certi aspetti la diffusione dei dati.

Ma c’è un ulteriore aspetto positivo che, a parer nostro, è di estrema importanza.. Il sistema offre una visione delle ricerca biomedica come essa è o cerca di essere al giorno d’oggi: un lavoro di gruppo, di diverse competenze, lungo e faticoso, scientifico, consensuale, verificabile. Ne viene fuori un’immagine ben diversa da quella che, soprattutto in alcuni paesi, sembra predominare nei media, nei loro fruitori, nella pubblica opinione: lo scienziato medico che lavora da solo, talvolta un eccentrico o un lupo solitario, il grande scopritore, il geniaccio, talvolta il genio incompreso oppure perseguitato da cattivi e da speculatori, il grande benefattore. Ne viene fuori spesso una specie di sciamano in abiti moderni, una specie di mago dalla figura paterna oppure fine dicitore. Si noti bene, non è uno sciamano portatore di culture antichissime in equilibrio con la natura; non è uno stregone dei culti neopagani o della Wicca; non è un mago buono, un sacerdote che impone le mani, un medico tradizionale portatore di una delle medicine orientali, un seguace delle medicine alternative moderne, un chiropratico, un vegetariano. E’ invece il grande scopritore incompreso o vittima di un improbabile complotto. Una figura che si attanaglia benissimo a quella dipinta dai media, che però spesso finisce con una figura pericolosamente vicino a quella del ciarlatano o, se va bene, dell’imbonitore.

Schematizzando, si possono individuare in questo atteggiamento almeno tre elementi in sovrapposizione: la ricerca spasmodica della cura, la carenza di rapporto personale nella medicina moderna, la diffidenza verso la scienza (di cui parleremo in un prossimo articolo). Questi elementi sono simili nella maggior parte dei paesi occidentali e appaiono del tutto contraddittori con il moderno sviluppo delle scienze mediche. 

(da E. Bottarelli)

Eppure la performance della medicina nei paesi industrializzati è stata molto buona. I dati raccolti dalla Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS/WHO), indicano che, prendendo come riferimento il numero di morti per 100.000 persone per anno per alcune forme morbose nel 1900 e nel 1984 - nel diagramma, le barre rosse forniscono i valori osservati nel 1900, quelle verdi i valori del 1984 - mostrano che, per le malattie infettive, la frequenza di morti nel 1984 è pressoché inesistente. In altre parole, al giorno d’oggi, malattie infettive quali peste, vaiolo, colera, non contribuiscono ai valori del grafico in quanto già ai primi del '900 non rappresentavano più un problema, ed altre malattie infettive (tubercolosi, influenza, polmonite,  difterite, gastroenteriti infettive e tutte le malattie dell'infanzia) sono notevolmente diminuite, almeno nei paesi industrializzati cui il diagramma si riferisce. Diversa è la situazione in paesi meno sviluppati: infatti, le malattie infettive ancora causano annualmente nel mondo quasi 20 milioni di morti, cioè oltre 1/3 di tutti i decessi.

I progressi della medicina e delle condizioni di vita dell'uomo nei paesi industrializzati sono da attribuire ad una serie di fattori, fra i quali i più importanti sono: miglioramento dell'alimentazione, disponibilità di acqua potabile, controllo dei vettori,  pastorizzazione del latte, educazione delle madri riguardo all'allevamento dei figli, vaccinazioni, utilizzo di antibiotici ed altri nuovi farmaci, miglioramento generale dell'igiene e delle condizioni di vita. 

Il diagramma indica anche i regressi per altre forme morbose (cancro e malattie cardiache), dove però il dato è dovuto anche all'allungamento della vita media della popolazione avvenuto nel corso del XX secolo, con conseguente aumento delle malattie tipiche della senilità, quali appunto le neoplasie o le malattie di cuore.

In questo quadro in movimento e in progresso delle condizioni di salute, va visto il ruolo fondamentale degli studi clinici di sperimentazione sull’uomo, che hanno svolto e stanno svolgendo soprattutto per le malattie neoplastiche, quelle cardio-vascolari, le malattie infettive emergenti (la maggior parte di quelle classiche è stata controllata nel periodo precedente). I risultati ottenuti sono la miglior difesa di questo approccio. Legato a questo approccio è il grande progresso della statistica medica e sanitaria, strumento essenziale per verificare la significatività dei dati e le eventuali correlazioni.

Un grande sforzo è necessario per rendere edotti i medici (con le loro rigide specializzazioni), i ricercatori, i decisori, gli informatori e il pubblico, delle indicazioni provate del gran numero di protocolli fino ad ora completati. E’ questo il miglior modo per soddisfare l’opinione pubblica, soddisfare per quanto possibile i malati e le loro famiglie. La piena utilizzazione del lavoro svolto è la migliore strategia per resistere alle terapie improprie. A questo proposito va riconfermato che il problema non è quello di scomunicare le medicine alterative, ma quello di evitare che il ricorso ad esse causi un’interruzione di trattamenti essenziali. Mentre invece deve essere rigoroso l’impegno contro ciarlatani e imbonitori.

Quanto alla richiesta di alcuni pazienti di aggirare le regole dei protocolli sperimentali, una risposta seria non può che essere negativa, pena l’invalidazione dei protocolli stessi.